Cuando la californiana Susan Murphy (Reese Witherspoon) es golpeada accidentalmente por un meteorito lleno de mugre espacial en el día de su boda, crece misteriosamente hasta alcanzar más de 15 metros de altura. Los militares entran en acción y Susan es capturada y llevada a unas instalaciones gubernamentales secretas. Allí, la rebautizan como Genórmica y la retienen junto a un variopinto grupo de monstruos: el doctor Cucaracha (Hugh Laurie), brillante pero con cabeza de insecto, el bravucón mitad mono mitad pez, el Eslabón Perdido (Will Arnett), el gelatinoso e indestructible B.O.B. (Seth Rogen), y la larva de más de 100 metros llamada Insectosaurio. Sin embargo, su confinamiento se acaba cuando un misterioso robot alienígena aterriza y empieza a arrasarlo todo. En un momento de desesperación, al Presidente (Stephen Colbert) le convencen de que reclute al abigarrado grupo de monstruos para luchar contra los alienígenas y salvar al mundo de la destrucción inminente.
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